Гравець стане сталкером - мисливцем за «артефактами», генеруючих аномальну енергію Зони. У міру проходження гри він побуває в Мертвому лісі, містах Прип'ять і Чорнобиль, проникне всередину саркофагу Чорнобильської АЕС, пройде по реально існуючих місцях в епіцентрі трагедії, що відбулася. Повертаючись з охопленої радіацією Зони гравець буде продавати добуті аномальні освіти підпільним торговцям і вченим у наукових таборах на кордоні Зони. За отримані гроші гравець буде купувати апаратуру, зброю і захисні скафандри, які дозволять проникати в раніше недоступні області.

Сюжет «STALKER: Чисте небо» переносить гравця за рік до подій оригінальної гри «STALKER: тінь Чорнобиля» в 2011 рік. Група сталкерів вперше підібралася до самого центру Зони - Чорнобильської АЕС, спровокувавши катаклізм, який ледь не призвів до катастрофи. Грандіозний Викид аномальної енергії змінює Зону. Перевірених і щодо безпечних доріг більше немає. Цілі рівні пропадають в сполохах аномалій. Сталкери і навіть експедиції гинуть або виявляються замкнутими на зниклих територіях. Нові території, про яких нічого не було відомо з часу появи Зони, з'являються на карті Зони. Зону продовжують стрясати викиди. Зона нестабільна. Аномальна активність максимальна. Зміни відомої сталкерам карти Зони порушує крихкий баланс сил в Зоні. Між угрупуваннями розгорається ворожнеча за нові території, поля артефактів і сфери впливу. Більше немає старих ворогів або друзів - тепер кожен сам за себе.

Дія проекту «STALKER:Поклик Прип'яті» розвертається після подій оригінальної гри «STALKER: тінь Чорнобиля», тобто після того, як Стрілок знищив проект «О-Свідомість». Отримавши відомості про відкриття дороги до центру Зони, уряд вирішує розгорнути масштабну військову операцію під кодовою назвою «Фарватер» для отримання контролю над ЧАЕС. Згідно з розробленим планом перша група військових повинна попрямувати для повітряної розвідки території і скласти детальні схеми розташування аномальних полів. Потім по зазначеним безпечним проходах повинні будуть висуватися основні сили військових. Незважаючи на ретельну підготовку, операція «Фарватер» зазнає фіаско. Більшість вертольотів з ударної групи розбивається. З метою збору інформації про причини провалу операції, Служба безпеки України направляє свого агента в центр Зони. Далі все залежить від гравця.